Sanctuary sigue las aventuras de la bella, enigmática y siempre sorprendente doctora Helen Magnus, su nuevo colaborador, el psiquiatra forense Will Zimmerman, y su intrépida hija Ashley. Juntos se dedican a buscar, estudiar y proteger a las extrañas y a menudo terroríficas criaturas que viven en secreto entre nosotros. Aunque por lo general estos seres son simplemente considerados como monstruosos productos de nuestra imaginación o de las pesadillas infantiles, Magnus tiene la prueba de que la naturaleza a veces comete errores y aciertos extraordinarios y de que estos son completamente reales. El equipo formado por Magnus, Will, Ashley y el mago de la tecnología Henry Foss se sirve en cada episodio de su fantástica combinación de talento, audacia, conocimientos científicos y tecnología de última generación para encontrar a las criaturas que merodean por los rincones de nuestra civilización y protegernos de aquellas que resultan demasiado peligrosas como para andar sueltas por ahí.