La historia comienza en el año 2046: la Tierra se ha transformado radicalmente, causando cambios en la topografía, la extinción de especies vegetales y animales, y la aparición de nuevas especies. La serie sigue a Joshua Nolan ( Grant Bowler ) y su hija adoptiva Irathient Irisa ( Stephanie Leonidas ), que han echado raíces en Defiance, una ciudad-estado de la comunidad donde los humanos y varias razas extraterrestres, conocidos colectivamente como Votans, coexisten en las ruinas parcialmente reconstruidas de San Luis.