Comenzó su carrera en el espectáculo como modelo, apareciendo en anuncios publicitarios (de Chevrolet) y posteriormente apareciendo en algunos episodios de series televisivas como Playas de China o Hércules.

En 1993 con su papel en Rudy, reto a la gloria obtuvo una mayor presencia ante las cámaras y se hizo amigo del actor Jon Favreau.

Su revelación llegó con Swingers, dirigida por Doug Liman que llamó la atención del mismísimo Steven Spielberg, quien dirigió a Vince en The Lost World: Jurassic Park, la secuela de Jurassic Park.

A raíz de estas apariciones el rostro de Vince Vaughn se hizo más conocido, lo que lo llevaría en el año 2001 a actuar junto a actores de primera clase como Steve Buscemi y John Travolta, en Falsa identidad de Harold Becker, aunque la película terminaría siendo un fracaso.

Su carrera continuó en 2004 con Starsky & Hutch, a la que le siguieron películas como Be Cool junto a John Travolta, Sr. y Sra. Smith junto a Brad Pitt, y De boda en boda junto a Owen Wilson y Christopher Walken; todas en el año 2005.

Vanity Fair publicó la lista de los Top 40 celebridades de Hollywood con más ingresos a lo largo de 2010. Vaughn fue clasificado nº 27 en la lista, ganó unos estimados 18,5 millones de dólares por sus películas.9