Sus primeras apariciones en cine fueron en La zona oscura, Criminal y decente (donde trabajó junto a Kevin Spacey) y Tigerland, de Joel Schumacher y primera película americana de Colin.

Otras películas en las que ha trabajado han sido Minority Report, Hart's War, The Recruit y Phone Booth, este último del realizador Joel Schumacher quien por segunda vez dirigió a Farrell en un concepto novedoso donde el 90% de la película se desarrolla dentro de una cabina telefónica donde el protagonista se ve atrapado bajo amenazas de un psicópata.

En 2004 el actor da vida a Alejandro Magno en la película, de Oliver Stone (Alexander).

También tuvo un pequeño cameo en la serie televisiva Scrubs en el papel de Billy Callahan en el capítulo 14 de la cuarta temporada.

En El sueño de Casandra, de Woody Allen, donde Farrell y Ewan McGregor interpretan a dos hermanos muy distintos. Posteriormente ha rodado dos películas de directores emergentes: Pride and Glory y Escondidos en Brujas. La segunda, un thriller con toques de humor negro, aupó a Farrell como ganador de un Globo de Oro.

En el 2009, Jude Law, Johnny Depp y Colin Farrell sustituyerón en las escenas finales al fallecido actor Heath Ledger en la película The Imaginarium of Doctor Parnassus.